Ennuyé par le manque d'enquêtes, Sherlock Holmes s'adonne à la consommation de drogues pour s'occuper, ainsi qu'à diverses activités ennuyeuses, sous le regard de son colocataire, le docteur John Watson.
En 1888, une jeune cliente blonde, Mary Morstan, débarque chez Holmes, et lui demande de l'aide. Elle lui explique qu'elle est gouvernante, et que c'est sa patronne qui lui a conseillé de venir ici. Watson tombe sous le charme de la jeune femme qui expose son problème : son père, navigateur dans les Indes, est décédé environ dix ans auparavant (disparu le 3 décembre 1878). Or, elle reçoit, depuis six ans, et à cycle régulier, des perles de grande valeur. Et ce même jour lui est parvenu une enveloppe où un anonyme lui demande de venir à un rendez-vous, accompagnée si elle le souhaite, mais pas d'un policier.
Holmes accepte de l'aider et, épaulé de Watson, accompagne Mary audit rendez-vous. Ils découvrent sur place que l'anonyme est le fils d'un ancien ami et collègue du capitaine Morstan. Celui-ci révèle que leurs pères avaient découvert un trésor de cinq cent mille livres, mais que ni le trésor ni les bijoux n'ont été partagés avec la fille de Morstan. L'homme explique enfin que son frère a découvert le coffre hier, caché dans leur maison.
Mais arrivés sur les lieux, ils constatent la mort du frère et la disparition du coffre. Holmes et Watson commencent alors un dangereux périple qui les mènera jusqu'à une course poursuite folle sur la Tamise...